Enclavada sobre el monte Celio, una de las siete colinas de Roma, se levanta en el siglo IV la primera basílica de la cristiandad: San Juan de Letrán, sede de los Papas y del Obispo de Roma durante varios siglos.
Esta Iglesia tiene el título de «Sacrosanta lateranensis ecclesia omniun mater et caput». Madre y cabeza de todas la Iglesias de Roma y del mundo, siendo la única que lo posee.
La tradición cuenta como Constantino el Grande se convirtió al cristianismo después de una aparición divina que se produjo en la vigilia de su batalla contra Magencio, al cual venció en el puente Milvio sobre el río Tíber en el año 312. La historia narra que, momentos antes del encuentro se le apareció en sueños una cruz rodeada de un gran resplandor con la inscripción del Eterno «In hoc signo vincis». Y fue así que Constantino después del Edicto de Milán del año 313 concedió libertad de culto a todos los cristianos del Imperio e hizo donación al Papa Melquíades de los terrenos y casas que habían sido propiedad de la familia consular de los Plauzi Laterani y que había recibido en dote de su esposa Fausta.
Sobre los antiguos edificios lateraneses y el gran cuartel de los Equites Singulares, se alza la primera basílica y el Patriarchio, la residencia de los papas que actualmente es el Santuario de la Escala Santa. La basílica fue consagrada por el sucesor del papa Melquíades, Silvestre I en el año 324 que la dedicó al Salvador; la basílica se llamó también Constantiniana hasta que en 1144 el papa Lucio II le dio el nombre con el que es conocida actualmente: San Juan de Letrán.
Junto a la basílica se encuentra el Patriarchio, residencia de los papas que habitaron allí casi ininterrumpidamente desde el siglo IV hasta que se instalaron en Aviñón en el año 1305. Cuando los papas regresaron a Roma en 1377 encontraron el palacio laterano y la basílica en pésimas condiciones teniendo que trasladar su residencia primero a Santa María del Trastevere, después a Santa María la Mayor y por último al Vaticano.
Entre los acontecimientos históricos más importantes que han tenido lugar en esta basílica podemos destacar los cinco Concilios Ecuménicos de los años 1123, 1139, 1215 y 1515; así como la coronación de Lotario II como rey de Alemania por el papa Inocencio II en 1133; en 1223 Carlos de Anjou fue coronado rey de Sicilia y en 1312 Enrique de Luxemburgo fue nombrado emperador. En 1327 Cola de Rienzo dictó la «Lex Regia». El papa Eugenio IV confió la basílica al clero secular en 1450.
La solemne celebración festiva de la basílica es el 24 de junio, día de San Juan Bautista, y el 27 de diciembre, día de San Juan Evangelista.